Amarin屋漏又逢连阴雨

Amarin本周连遭打击,先是4日联邦上诉法庭拒绝改变3月份对其唯一产品Vascepa几个专利因缺少发明性所以无效的决定,令这个产品几乎没有了咸鱼翻身的机会,4日AMRN股票下滑7%。5日他们一个叫做EVAPORATE的小型试验结果同时在欧洲心脏病年会和《欧洲心脏杂质》公布,但引起很多人质疑。这个试验招募80位TG高、LDL控制较好患者,一级终点是Vascepa对一种叫做低衰减斑块(LAP)代替物的影响。虽然Vascepa下降17%但对照组上升109%、令部分专家质疑其可靠性,另外基线不均也引起专家质疑。

5日,AMRN又下滑5%。

药源解析

Vascepa是AMRN唯一产品,连遭重击才下滑~10%是因为3月份判决其专利无效时股票已经跳水70%,这两件事只是余震。Vascepa是一个老掉牙化合物,现有专利都不是物质专利、打起官司很麻烦。一般厂家都会与仿制药企业达成一定协议换取一些专利时间,药王修美乐都在物质专利过期后与诸多挑战者达成停火协议。但AMRN不是一般厂家,当年曾与FDA叫板挑战其标签外推广限制违反第一修正案。在Vascepa最开始标签狭窄、销售不佳的困境下并未退缩,而是倾家荡产做了一个REDUCE-IT,结果一鸣惊人成为至今为止唯一在多中心试验中显示CV收益的鱼油制剂。AMRN已经和梯瓦达成协议、但不知为何对Dr. Reddy和Hikma失去了耐心。

REDUCE-IT虽然显示了CV收益,但机理并不清楚、用矿物油作为安慰剂也引起一些人质疑。今天这个试验主要是想增加对这个疗效的理解,当然如果解释得通也会增加医生的信心。但是这个试验基线并不完全均匀,用药组改善17%,但9个月中期分析时还显示两组都恶化。其中对照组18个月LAP增长109%与正常增长曲线有较大差异引起众议。经常在推推特逗闷子的帝国大学教授Francis教授调侃到为什么所有人都不是死于心脏病,他还发现这个试验的一个计算错误、实际增长是150%而不是109%。著名搅局大师、当年把Avandia拉下马的Steve Nissen教授更为严厉,说他做了这么多年血管斑块增长/缩小试验从来没见过对照组增长这么快的。或者是安慰剂有毒、或者数据有误,进而说这个产品可能本来没什么价值,一些列阳性数据都是安慰剂恶化的结果。但试验执行者说LAP体积较小,涨一倍不算事。

在REDUCE-IT收益都已经被业界基本接受的情况下AMRN做了这个试验令人匪夷所思,一般情况是先做EVAPORATE这类试验、以增加豪赌的信心,如当年Nissen操刀的默沙东降脂药Vytorin的ENHANCE试验。但你现在豪赌已经胜了还有什么必要回去证明你押宝押的多么高瞻远瞩呢?有趣的是Vytorin也是在ENHANCE中没有显示疗效但在后来的大型三期临床IMPROVE-IT显示CV收益、尽管收益很小。REDUCE-IT和EVAPORATE这两个试验名字显然意指心脏病和TG,但这两天连遭不幸有人调侃这是指AMRN的股票。

REDUCE-IT是一个非常重要的试验、也消耗了AMRN大量资金和运气,最后为他人做嫁衣裳显示了制药业中专利的重要性。对于没有专利的产品虽然FDA提供3-10年不等的数据保护期,但还是专利保护最为慷慨。这个事件也说明如果只有一个产品豪赌要小心、尤其连续豪赌,如果想豪赌最好有个代替产品。当然Vascepa还是比仿制药知名度更高、在欧洲的专利也没有过期,所以价值并未归零。但如果当年AMRN能预见这个判决是断然不会去冒险做REDUCE-IT的。出人意料的成功尚且如此,更可能的失败就更惨了。这个投资连赌博都算不上。

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